初诊慢粒选择哪种TKI更有效？TP53突变的MDS疗效有望被改善！|血液周刊

*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考

文末答题有惊喜！

要点一览

1.JCO：Abatacept联合CNI/MTX可有效降低aGHVD的发生率。

2.JCO：Eprenetapopt联合阿扎胞苷可有效改善伴TP53突变MDS患者的疗效。

3.Leukemia：初诊CML-CP患者使用尼洛替尼或可实现最佳长期预后。

4.Lancet Oncology：帕比司他联合硼替佐米及地塞米松治疗R/R MM的最佳剂量为每周2次、每次20mg。

5.Blood：诱导缓解早期更低水平MRD阴性的VLR B-ALL患儿使用低强度治疗预后更好。

6.新药：国内首个供者来源异基因CAR-T细胞疗法获批进入注册临床研究。

>>>> 1.JCO：Abatacept联合CNI/MTX可有效降低aGHVD的发生率。

近日一项旨在评估Abatacept联合钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和甲氨蝶呤（MTX）预防异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后急性移植物抗宿主病（aGVHD）疗效的II期临床研究（ABA2试验）的结果发表在Journal of Clinical Oncology杂志。

ABA2试验共招募了接受无关供体（URD）Allo-HSCT的142例患者（HLA 8/8s相合，中位随访=716天）和43例患者（HLA 7/8s相合，中位随访=708天）。结果显示，在8/8s患者中CNI+MTX联合abatacept vs安慰剂的3-4级aGVHD的发生率分别为6.8% vs 14.8%（P=0.13）；无严重aGVHD生存率（SGFS）分别为93.2% vs 82%（P=0.05）。在7/8s患者中CNI+MTX联合Abatacept在意向治疗（ITT）人群3-4级aGVHD的发生率为2.3%，显著高于CNI+MTX的非随机匹配队列（30.2％，P＜0.001），且具有更优SGFS（97.7％vs 58.7％，P＜0.001）。

该研究表明，对于URD Allo-HSCT的患者在CNI+MTX的基础上联合Abatacept能降低aGVHD的发生率，提高SGFS，且具有良好的安全性。

本周专家视角：Allo-HSCT是多种血液系统肿瘤的唯一根治手段，严重的aGVHD是导致无关供体Allo-HSCT后死亡和限制其广泛应用的主要并发症之一。目前尚无有效的预防aGVHD的药物，未满足的临床需求很大，如何有效预防并降低严重aGVHD的发生率始终是造血干细胞移植研究领域的热点。
Abatacept是一种T细胞共刺激抑制剂，控制T细胞活化。近日JCO杂志公布了ABA2试验的结果显示在CNI/MTX的基础上联合Abatacept可有效降低URD Allo-HSCT患者的aGVHD发生率且不安全性可控，提示Abatacept可显著改善URD尤其是HLA不匹配供者Allo-HSCT患者aGVHD相关的移植结果，未来可期。

>>>> 2.JCO：Eprenetapopt联合阿扎胞苷可有效改善伴TP53突变MDS患者的疗效。

近日有研究者旨在评估伴TP53突变的骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓细胞性白血病（AML）（骨髓原始细胞比例20％-30％）患者中使用Eprenetapopt（APR-246）联合阿扎胞苷治疗的安全性及疗效的I/II期临床研究，其相关结果公布在Journal of Clinical Oncology杂志。

研究结果显示，共55例（40例为MDS、11例为AML、4例为MDS/MPN）伴TP53突变的患者接受治疗，总有效率（ORR）为71%、完全缓解（CR）率为44%。在MDS患者中ORR为73%、CR率为50%、细胞遗传学应答率为58%。AML患者中的ORR和CR率分别为64%和36%，中位终生存期（OS）为10.8个月，有治疗反应较无治疗反应的患者具有显著的中位OS改善（P=0.0005）。35%的患者接受了Allo-HSCT，中位OS为14.7个月。不良事件（AE）的发生情况与阿扎胞苷单药治疗应用时相似，最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少性发热（FN）。

该研究表明，对于伴TP53突变的MDS和原始细胞比例低的AML患者，Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗耐受性良好，具有较高的CR率和细胞遗传学应答率。

本周专家视角：TP53突变是多种血液系统恶性肿瘤的不良预后因素，它的存在导致患者治疗效果差、生存期短。这一现象同样也存在于MDS患者中，伴TP53突变的MDS患者使用去甲基化药物治疗的CR率仅为20%，因此，针对TP53突变患者的特效药物研究方兴未艾。
Eprenetapopt是一种新型小分子药物，可在TP53突变细胞中恢复野生型p53功能。近日JCO杂志公布的一项研究结果显示Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗伴TP53突变的MDS和原始细胞比例偏低的AML患者具有较高的临床反应率和分子缓解率。Eprenetapopt有望改善伴TP53突变这一预后最差MDS患者的疗效，期待更长时间的随访结果。

>>>> 3.Leukemia：初诊CML-CP患者使用尼洛替尼或可实现最佳长期预后。

ENESTnd研究是一项在初诊慢性期慢性髓系白血病（CML-CP）患者中对比尼洛替尼和伊马替尼疗效的前瞻性研究。近日，Leukemia杂志公布了该研究超过10年的随访数据。

ENESTnd研究≥10年的随访结果显示，尼洛替尼较伊马替尼组患者具有更高的累积分子应答率，更低的疾病进展率和本病相关的死亡率，并增加了无治疗缓解（TFR）的可能。另外，尼洛替尼较伊马替尼组患者的10年累积MMR和MR4.5率更高，10年累积TFR合格率较高。尼洛替尼（300mg bid、400mg bid）组和伊马替尼组患者预计10年OS率分别为87.6％，90.3％和88.3％。使用尼洛替尼和伊马替尼患者AE的总发生率类似，其中到10年时心血管事件累积率分别为尼洛替尼（300 mg BID，16.5％；400 mg BID，23.5％）与伊马替尼（3.6％）。

该研究结果支持使用尼洛替尼300 mg bid作为CML-CP患者的一线治疗以实现最佳长期预后，尤其是针对TFR的患者。

本周专家视角：

酪氨酸酶抑制剂（TKI）的出现，明显改善了CML患者的长期预后，大多数CML-CP患者可实现正常的预期寿命。近年来，随着TKI药物研究的不断深入，更多的TKI药物应用于临床，CML患者的管理也越来越重视生活质量，避免长期器官毒性，期望尽可能实现TFR。

Leukemia杂志近日公布了ENESTnd研究≥10年的随访数据，显示对于CML-CP患者一线使用尼洛替尼较伊马替尼能更好的实现患者最佳的长期预后，能使得更多的患者具有实现TFR的可能，或有望进一步改善患者长期生活质量。

>>>> 4.Lancet Oncology：帕比司他联合硼替佐米及地塞米松治疗R/R MM的最佳剂量为每周2次，每次20mg。

近日一项评估帕比司他联合硼替佐米及地塞米松用于复发或难治多发性骨髓瘤（R/R MM）疗效和安全性的研究，其结果发表在The Lancet Oncology杂志。

PANORAMA 3是一项开放标签、随机的II期临床研究，招募了来自21个国家的71家中心的患者，这些患者被随机分配（1：1：1），并接受口服帕比司他，每周3次，每次20 mg或每周2次，每次20 mg或每周3次，每次10 mg，联合皮下硼替佐米和口服地塞米松治疗。

所有治疗组的随访中位时间为14.7个月，三组患者ORR分别为62.2%、65.1%、50.6%。3-4级AE发生率在三组患者中分别为91%、83%和75%，其中最常见的3-4级AE为血小板减少（三组患者分别为42%vs 31%vs 24%）和中性粒细胞减少（三组患者分别为23%vs 16%vs 8%）。严重AE（SAE）发生率在三组患者中分别为54%、48%和44%。

该研究表明，帕比司他每周2次、每次20mg联合硼替佐米和地塞米松治疗R/R MM具有最高的ORR和良好的耐受性，可作为R/R MM可选择的治疗方案之一。

本周专家视角：

MM是血液系统第二大恶性肿瘤，近年来随着新药及自体造血干细胞移植的应用，MM治疗的疗效得到了显著的提高，但目前仍不可治愈，所有患者均会面临复发或难治。

对于R/R MM患者而言，目前未满足的临床需求仍很大，需要积极地去探索有效的治疗方案。帕比司他是一种口服蛋白酶体抑制剂，既往有研究表明含帕比司他的联合治疗方案在R/R MM患者中具有良好的活性，但是具体使用剂量尚不明确。

近日一项国际、多中心、前瞻性随机研究结果显示，帕比司他每周2次，每次20mg的剂量联合硼替佐米及地塞米松治疗R/R MM能获得高的ORR且安全性良好。该研究明确了帕比司他联合治疗时的最佳剂量，可作为临床治疗的重要参考依据。

>>>> 5.Blood：诱导缓解早期更低水平MRD阴性的VLR B-ALL患儿使用低强度治疗，预后更好。

一项分析诱导缓解早期微小残留病（MRD）水平与极低风险（VLR）儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者预后关系的研究结果近日发表在Blood杂志。

该研究纳入了在诱导治疗d19和诱导治疗结束时通过流式细胞术评估的MRD水平＜0.01％，接受了降低强度的治疗的VLR儿童B细胞ALL（B-ALL）患者。研究结果显示，患儿的5年EFS率为89.5%，5年OS率为95.5%，5年累积复发率（CIR）为7%，其中有29例患者d19的MRD水平在0.001％至＜0.01％之间，这些患者的5年CIR显著高于未检测到MRD（uMRD）的患者（P=0.02）。

该研究表明，降低强度的治疗可以治愈VLR ALL患儿，通过使用更敏感的MRD检测手段可以进一步改进VLR的标准。

本周专家视角：

既往研究显示，约40%的儿童ALL患者通过单纯抗代谢药物为主的化疗方案治疗可获得治愈，但是如何有效识别这类VLR患儿目前尚不明确。前期有研究显示，诱导治疗d19的MRD水平＜0.01%的儿童ALL在低强度治疗下可获得良好的预后。近日有研究结果显示诱导治疗d19时MRD更低的MRD在0.001％至＜0.01％之间较uMRD患者5年CIR高，提示更低水平的MRD阴性用于界定VLR B-ALL患儿更合理，能更有效预测预后及指导后续治疗方案的选择。

>>>> 6.新药：国内首个供者来源异基因CAR-T细胞疗法获批进入注册临床研究。

GC007注射液是亘喜生物研发的CAR-T细胞产品，是利用供体淋巴细胞生产的一种试验性靶向CD19的CAR-T细胞疗法，利用经相容性抗原配型（HLA matching）供体来源的T细胞，经体外基因改造定向杀伤CD19阳性的白血病细胞。

日前，GC007获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展I/II期临床试验，用于治疗以往接受过Allo-HSCT后复发的B-ALL患者，其中II期临床试验数据将作为关键临床研究用于支持上市，有望在不久的将来为临床处理该类棘手患者时增添有效的治疗武器。

本周专家视角：

Allo-HSCT后复发的B-ALL患者往往预后差、生存期短，缺乏有效的治疗手段。日前国内首个供者来源异基因CAR-T细胞产品，GC007获NMPA批准开展临床试验，有望为该类预后极差、治疗手段短缺的患者提供新的治疗希望！

专家简介
王亚非教授
 博士、副主任医师、硕士研究生导师、天津肿瘤医院血液科行政副主任。1996年于山东医科大学临床医学系学士毕业，2005年于中国协和医科大学博士毕业。目前任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、天津市医师协会血液学专业委员会、天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会等多个学术组织的常委或委员。主要从事多发性骨髓、造血干细胞移植、淋巴瘤等疾病的基础与临床研究，在相关领域发表多篇SCI论文，临床诊疗经验丰富，对这些疾病的预后分层诊断与个体化治疗有自己体会与经验。

参考资料：[1].Benjamin Watkins,Muna Qayed,Courtney McCracken，et al.Phase II Trial of Costimulation Blockade With Abatacept for Prevention of Acute GVHD.J Clin Oncol.2021 Jan 15;JCO2001086.[2].David A Sallman,Amy E DeZern,Guillermo Garcia-Manero,et al.Eprenetapopt(APR-246)and Azacitidine in TP53-Mutant Myelodysplastic Syndromes.J Clin Oncol.2021 Jan 15;JCO2002341.[3].Hagop M Kantarjian,Timothy P Hughes,Richard A Larson,et al.Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase:ENESTnd 10-year analysis.Leukemia.2021 Jan 7.[4].Jacob P Laubach,Fredrik Schjesvold,Mário Mariz，et al.Efficacy and safety of oral panobinostat plus subcutaneous bortezomib and oral dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma(PANORAMA 3):an open-label,randomised,phase 2 study.Lancet Oncol.2021 Jan;22(1):142-154.[5].Iman Sidhom,Khaled Shaaban,Sarah H Youssef,et al.Reduced-intensity therapy of pediatric lymphoblastic leukemia:Impact of residual disease early in remission induction.Blood.2020 Oct 8;blood.2020007977.

本文首发：医学界血液频道

本文作者：医学界血液频道

责任编辑：Amelia

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